精神活性药 物使用指南

精神药理学

抗抑郁药

【课程实录】

三环类和四环类抗抑郁药

三环类和四环类抗抑郁药。众所周知，很多抑郁症的人都想自杀，对副作用也越来越关注，药物选择也越来越多，所以随着SSRI这一类和SNRI之类的在市场上占据主导以后，这个药基本上退居二线，甚至是三线选择，就是除了极特殊的情况，不把它作为第一选择。再就是从治疗的疗效上来说，三环类、四环类的药物还是比较好，所以在美国大概两三个药还能够经常作为备选，其中最常用的是阿米替林。

三环类抗抑郁药，在很多情况也是通过5-羟色胺这个系统来发挥作用，也就是说它本身也有抑制5-羟色胺再吸收，也能增加去甲肾上腺素在脑内的含量，所以这个药物的治疗作用是没有问题的。因为它有抗焦虑作用，又有抗抑郁作用，同时因为去甲肾上腺素这个系统的原因，它还有很多镇痛作用，所以我们在很多情况下愿意选它。有的来访者还说，这个病的催眠作用类似于曲唑酮，所以你想，什么样的病人会选择这类的药物？刚才说了，从安全性角度、从市场占有率它都退居二线，我不知道大家能不能回忆起我们说的安全性指标，把一个月的药量一起吃下去，还没造成严重后果和死亡，就算相对安全。这个药要是跟SSRI，即百忧解、左洛复、来士普比较起来，它是不行的，因为把一个月的药量吃下去真会产生严重的副作用，尤其是对心脑血管的副作用，以心血管作用为主了，所以三环类的药物不再作为首选，并不是因为它的疗效差，而是副作用太大。

第一，它有副作用，对某些人它却是好事，让睡不着觉的病人能睡好觉，病人疼痛的时候它也能缓解，病人抑郁的时候它也管，病人焦虑的时候它也管，那什么样的病人使用这样的药？就是说在SSRI、SNRI这个药明显不好使的前提下。并不是首选，刚才我已经说过了，最多算是第二选择。这类的药在美国，我们经常看到的是，出现糖尿病、合并末梢神经炎的病人。这种病人长期患糖尿病、末梢神经炎，就容易烦、容易焦虑，还有疼痛，因为末梢神经有时候很疼的嘛，这种疼痛影响患者的睡眠。在这种情况下，假设说用SNRI不好使，那这个药就变得有意义了。好了，这是我说的第一个。

第二个，性交的疼痛。你知道性病一种病叫疱疹，这种疱疹病人就会产生性交痛。性交痛的人有很多，性功能不好，很多都跟焦虑有关。所以有人经常说性生活就是一种抗焦虑药，抗抑郁药，它是有道理的，因为性生活让人愉悦，让人放松。疼痛的时候，它正好是相反，慢慢地时间长了就变成一种条件反射，一想到性交痛，他这些事就都不能做了。我们过去才发现，性功能不好使的前提下……因为文拉法新、杜洛西汀只是近些年才逐渐流行起来，那这个药物很明显优越了，所以我给大概有二十几例的病人使用过这些药物，作为性交痛，在我们的SNRI广泛推行之前，这个病人就能耐受了，因为他得了性病，还是喜欢性生活。性病很明显是性生活的副产品或者是不洁性生活的副产品，那不干净感染了的话，他还是有这要求，所以这疼痛就能缓解，使他能放松。

甚至有一些阴道痉挛症，就是因为受过创伤，受过其它的，这个药也起作用。痉挛症的意思就是说，造成阴道痉挛，插入都变得困难，那这个药本身有抗焦虑，还治疗疼痛，它也会让你放松是吧？所以就发现，这个药基本上都是在这种特殊的，实在是搞得非常头疼的情况下，我们去使用它。到那个时候，一般原则上我会考虑，当然它的副作用不是你的主要考虑对象。

有人问我，糖尿病的病人不也有这个副作用？是，糖尿病的副作用就末梢神经炎严重到这种程度，你再增加一点儿副作用，那能再严重到哪里去？这个药并不引起末梢神经炎了，它已经是合并成一塌糊涂，就需要一点儿生活的质量。如果大家不理解这种用药，就特别像我们讲的，一个癌症的病人在美国一经诊断还有六个月的临终关怀期，就这个病人很快就会死亡，那这个时候你往往用药就得敞开了用，原因在哪儿？哪怕是阿片类的物质或者其他的药物，实际他就六个月死亡，成不成癌变的重要吗？有没有副作用？最大的副作用就是死亡，这病人已经还有六个月就死亡。如果这个观点你能接受，就是对于临终关怀的病人不再考虑它的副作用和长效的这些所谓的成瘾，但是你不能严重违反药典去乱用是吧？你不能执行安乐死，如果在美国，没有安乐死法律的这个州。所以敞开时候用的意思是，在药物受到严格管制的情况下，你相对宽松，并不是说你可以给病人一箱一箱、一车一车的用药，不是那样的，在美国也只有部分的州有安乐死了，可以医生帮助或者是叫医生帮助患者死亡，doctor assisted the patient in death，这个不是普通的州都有的，在中国肯定没有这样的法律，至少目前没有。

合理用药还是非常重要的，这个药一般都是在这种情况下考虑是比较好的，。我说的二线、三线的意思是，在美国绝大部分人焦虑与抑郁首选SSRI、SNRI，这最快也是第三种选择，大部分是从副作用角度考虑的，所以三环类、四环的药物开启了我们人类的认识。什么药物能起到抗焦虑抗抑郁作用，但它本身还没有退出历史舞台，还是有一定的作用。

还有一种，相当于第一代抗精神分裂药物，在美国还有5%的人使用。这个药物还是在经济比较贫困的人群中比较流行，因为那些药再便宜也需要花钱，在美国你大概难以想象，还有5%的人口没有医疗保险，他们告诉我，每个月最大的额度一个月就是50块钱上下，不能超过50一人，算到每个月只有50块钱零花钱，所以在这种情况，你想买药没有保险，很少药能低于50块，只有类似这样的药才能二三十块钱搞定。那像这种情况下，还有这样的人群，别忘了即使在美国这样的社会，三环类抗抑郁药还是除了刚才说的那些特定的合并症以外，疗效又是比较好，价格特别便宜。然后副作用的可控，就是你知道它的副作用是什么，那就不要给患心血管疾病的这些病人、高风险的人去应用。此外仍然效果挺好的。

所以我觉得，年轻的医生用药的时候，说的三环类就是阿米替林，这个不要一次否定，说新药越新越好。昨天网上还说，政府有没有批一些适应症？我们的精神科医生不能按照适应症来用药，因为一个药物批的是适应症，只是药物公司为了申请的时候批，不代表着这个药不能干别的，更不代表着其他类似的药没有这个适应症，它就没效。SSRI还是SSRI了，道理是这样，那这个也一样。大家明白吧，就是左洛复批了抗抑郁药，另一个药批了抗焦虑药。SSRI不是说左洛复不能够抗焦虑，也不是说它批了抗焦虑就不能抗抑郁，不是，只要SSRI能起作用，这个你也是要考虑在内的。大家经常看到这个老药所谓的新用，老药要在特定的指征下还是比较好使的药物，在我看来基本上就是有一大堆的合并症，有疼痛、有焦虑、有抑郁，这些新药听起来效果也不太好使，这些老药还在某些情况还起一定的作用。所以还是这句话，老药并不是因为疗效不好，退出舞台。基本上都是因为副作用，所以只要你知道它做些什么，副作用能耐受，这个效果还是可以考虑的。这就是我说的三环类抗抑郁药，清楚了吗？

单氨氧化酶抑制剂

第二个药又是一个老药，叫单氨氧化酶抑制剂。有单氧化酶A抑制剂，还有单胺氧化酶B抑制剂。A主要是跟5-羟色胺和去甲肾上腺素有关，B单氧化酶是跟多巴胺有关，这个酶本身是灭活这些单胺的。因为我们知道在我们的脑内，神经递质都是量子释放，就是它一旦释放的时候，突触间小包就把这些东西都给你推到突触间隙，都是作用在突出后的这些受体，那你要抓紧灭活它，否则它持续发挥作用就很麻烦，所以一些酶上去都把它们给灭活掉，在下一波进行量子释放的意思就是全有或者全无一起放，它不会三个泡等着两个泡放，根据你的需要再决定放几个泡。它不会这样调节，要放就一起都放进去，所以它一定是通过灭活机制来保持这个神经递质开关的这样一个机制。

好了，单氧化酶就是灭活突触间隙这些神经递质的。那我们把它抑制住，当然突触间隙的这些东西就多了，所以我们经常开玩笑，这特像化学的ECT，ECT什么概念？就脑子里一打完电流之后，通完电以后你这神经递质都重新分布了，你这个也是。当然最主要的这三种都管了，就是多巴胺、去甲状腺腺素，还有5-羟色胺。那这个药最大的问题就是副作用太大，经常跟你的饮食有关，比如说过期的奶酪，就放时间长，不该吃的一些食物、酒，结果一起用就会变成高血压危象。所以我们用的时候，每年都有很多人因为这个死亡，那全美国就不是一两个人死亡，当时也没有别的选择，医生就反复跟患者讲，告诉他这个不能吃，那个不能喝，那你想老百姓第一个不都是有文化的，第二个并不是每个人都自律的，所以就是这个不能吃那个不能吃，他忘了。我们给患者印出一个单子让他带到钱包里，他有可能一是没带，第二他带了也不会读，不会对照菜谱去看你这个单，人家看起来很尴尬，朋友同学聚会的时候非常麻烦。

所以我特别主张住院医尽量不要用这个药，不管它现在是用口服的药，还有人把它做成膏药贴到身上，那指的是治疗药物吸收机制，它的安全不安全不是你吃喝贴到身上，它是吸收以后带来的这些问题，所以我说它的道理相当于给患者做ECT，给你三种这种单胺类的物质，那就是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，听起来挺好，但是因为副作用这么大，所以我们不能把它作为首选。

这是我说的这一类的药，你要知道怎么去用，不论它是单氧化酶A抑制剂，单氧化酶B抑制剂，这种药物的机制上，仍然是一个不安全的药，不安全是因为我们没法期待来访者严格地按照药物说明书来使用这类的药，所以在美国，毫无疑问也变成二线三线，它的地位应该说比三环类抗抑郁药还低一级。假如说那个是二线药，这就是三线药。所以一线药就是SSRI、SSRI这类的药，那二线药就是刚才说的三环类四环类，那三线应该说这个单氧化酶抑制剂。奋乃静就是这类的药。

盐酸托莫西汀

单独用它来做抗抑郁药的时候，结果参半，有的人说好使，有的人说不好使。最终的结果就是FDA没有批准它作为抗抑郁药的使用，就是不知道为什么单单的这个东西去没有作用，那我们也能理解。那说明什么？我们的抑郁发病可能不是单单的以去甲肾上腺素这类的系统为主，否则的话联合的就是去甲状腺素，5-羟色胺很好，单个的5-羟色胺再吸收抑制剂也好使，为什么单个的去甲肾上腺素不好使？这是科学家们要回答的问题，我们在临床上看到，就是结果喜忧参半。在美国不能单独的使用它作为抗抑郁药。

但是发现这个药作为辅助抗抑郁药能好使。作为辅助，比如SSRI用完之后你再辅助一些药，它的效果就会有效，它就做一个增强剂，这效果行。说明5-羟色胺多少还是跟抑郁的发生之类的有关，只是说单独选择它效果不好，我们只能从这个角度理解。

另外，这个药也不知道是为什么，经常的我们的科学发现历史上就有这种，我只能说运气比较好。当他去治疗ADHD这样的小孩的时候，发现它能改善患者的注意力，那是不是注意力就是跟焦虑，跟去甲肾上腺素系统有关？你的治疗结果是至少这样的了，但是我们说ADHD的发病机制也是不明的，所以不是因为他研究了ADHD的发病机理，然后他又去治疗它，而是他本身在治疗的过程中发现它对这种病人有效，改善了他的注意力，而且还不成瘾，所以它突然变成了FDA批准它使用在ADHD，而没有批准它抗抑郁药单独使用。

而且再讲一个，最多讲两个。我经常讲百忧解、来士普，在美国给学生讲课就一个长效一个短效，它都是SSRI就把机理能说明白了，那我们去甲肾上腺素，你讲度洛西汀，就知道它怎么来的了。我们讲清楚它的好处，那我们的单氧化酶刚才说的是三环类四环类抗抑郁药，最多是作为二线药物使用，单氧化酶抑制剂MAOI（17:10英文），这是在美国叫这个，就是MAOI这类的药，而是作为三线。那我刚才说这个只能作为四线，四线药什么意思？就是辅助用药，不是单独用药。那四线的意思就是除了这三个都能作为单独抗抑郁药。还有哪个类似可以作为增强？阿立派唑，用非典型的抗抑郁药阿立派唑、锂盐，还有甲状腺素T3，这里都能作为辅助药，在抗抑郁药的基础之上出现了部分的反应，那最多就是四线。它们本身不是单独的抗抑郁药，但确实是跟它有协同的作用，。说明了抑郁不是简单的单胺的学说，单胺学说现在仍然是主要的学术。